此次再度出征，复又征兵催饷，更逼得人民无路可走。
《老子》曰：“民不畏死，奈何以死惧之？”
人民既然无路可走，便只有造反一途。
于是平原杜彦冰、济北韩进洛、济阴孟海公、北海郭方顶纷纷聚众滋事，攻占城邑，大肆劫掠。
精兵全已调至高丽前线，郡县官兵也无力讨平贼寇。
寇掠者固然是因为无路可走而滋事，被劫掠的安善良民岂非更为无辜，更为可悯，也更无活路？
杨素薨后，杨玄感袭楚国公爵位，此时任礼部尚书。
皇帝亲征高丽，命他往黎阳仓督运粮饷。
他见中枢无主，人心叛离，当即以黎阳仓贮为粮秣，以解救黎元为号召，倡起义师叛隋。
杨玄惠、韩世鄂、韩世郢、李密等均在其麾下，杨玄慈、杨玄庆则固守长安家中。
不多时，杨玄感便募得十余万义军，进逼东都洛阳。
杨玄感围迫东都的消息传至三原，李客师大为震惊，对两位兄长说道：“东征大军远在辽地，悬隔千里之外。
南有辽海不能强渡，北有高丽严阵以待，惟有涿、蓟之间一线之地可以退兵。
若要起事，当出其不意，直入渝关，扼其咽喉，使其进逢顽敌，退无归路。
如此不出十天半月，大军粮饷用尽。
义师举麾一召，其众岂有不降之理？”
他已有些情急：“如此先攻洛阳，迁延时日，岂非先机尽失？”
“渝关”即是今日的山海关。
李药师也道：“直入渝关，扼其咽喉，不战而屈人之兵，此乃上上之策。若舍上策不用，也当潜兵西入长安。如今长安只靠卫文升一人，他胆识、智计俱不足为意。义师若是西来，他必严守东城。只须令调一支劲旅绕至西城，攻其无备，其城自下。既得长安，则关陇尽入掌中。如此进可以攻，退可以守，虽非上策，亦可算得是中策。”
当时杨广以皇孙代王杨侑守御西京长安，以刑部尚书卫文升辅之。
杨侑年幼，事事倚仗卫文升。
李药师此时竟也有些情急：“大军虽然远在辽东，洛阳仍有坚兵防备。依我看来，先攻洛阳，非止迁延时日，尽失先机，只怕竟要功亏一篑！”
李药王一直静思不语，此时沉声说道：“情势已然迫在眉睫，你三人就走一趟吧！”
他所谓“你三人”，已将出尘计算在内。
他兄弟仍在守制，尚有月余才当除服。
听长兄此言，李药师、李客师同声徨然叫道：“大哥……”
李药王将他二人止住：“所谓『一诺无悔』，君子岂可失信于泉下之人？你三人且放心去吧！先人之前，便由我一人承当愆过。”
他自然知道杨素托孤予李药师之事。
他兄弟能想到“直入渝关，扼其咽喉”，杨广身处其境，怎会不知其危？他一得到奏章，即刻诏命班师，军资器械搬运不及，只有全部遗弃。
大军开回洛阳，皇帝遣宇文述统兵平乱。
杨玄感腹背受敌，只有麾军西走，准备夺取长安。
然而卫文升已经得到消息，先掘平杨素墓冢，再领兵东出潼关。
杨玄感远自洛阳西来，前有卫文升，后有宇文述。
加以义军本是乌合之众，未到潼关，已被歼灭。
杨玄感见大势已去，将佩刀递予杨玄惠，恨恨说道：“我岂能受辱于昏君？你且助我一刀之力吧！”
杨玄惠忍泪挥刀，杨玄感登时横尸泥涂。
宇文述与卫文升会师，杨玄惠、韩世鄂、韩世郢、李密等均入于缧绁。
宇文述将杨玄感的尸首、杨玄惠等叛党一同押返东都。
卫文升则领兵回师西京，围剿杨府。
那长安大街之上衢巷虽称宽广，然而也不足以施展兵马。
卫文升空自握有大军，面对杨玄慈、杨玄庆兄弟连手戮力反抗，一时竟也僵持不下。
就在此时，一匹枣红近紫的骏马来自天际，奔向卫文升。
马上一名壮士白衣飘飘，朝卫文升喊道：“卫大人，且容在下相助一臂！”
卫文升一看，那壮士姿貌伟，丰神俊逸，正是李药师。
他知李药师素与杨府交厚，当下派员警戒。
却听李药师昂然叫道：“乱臣贼子，人人得而诛之！”
他当即策马前驱，仗剑直指杨玄庆。
杨玄庆先是惊道：“药师，你……”继而怒道：“你这忘恩负义之徒，实是无耻之尤！”
李药师也骂道：“犯上作乱之徒，才是寡廉鲜耻之尤！”
他褰起衣裾，挥剑一斩，截下一段袍角：“你我之交，有如此袍！”
他甩弃袍角，随即振剑刺向杨玄庆。
杨玄庆赶紧仗剑相抗，左右随从也同时群起卫护。
无奈李药师威武如神，举凡剑锋所指，必有一人倒地。
转眼之间，杨玄庆身边随从尽除。
李药师一勒缰辔，紫骝便长身直立。
那马儿见到旧主，竟然毫不留情。
李药师利剑一挥，杨玄庆即应声落马。
当时街道狭隘，兵马杂沓，杨玄庆竟遭乱蹄践踏而亡，连头脸都不成形状。
卫文升见状，即刻攻向杨玄慈。
杨玄慈见幼弟身死，大骇之下，虽然勉强抵挡，毕竟心虚腿软，迅即失手被擒。
李药师亲手割下杨玄庆的首级，将那已然无法辨识的头颅奉予卫文升，说道：“卫大人，在下与杨府结交日久，竟然不知彼等潜藏枭獍之心，实是惭怍愧悔之极，无颜以对圣君。如今有幸追随大人清除叛党余逆，乃是希望将功折罪。只盼大人代为美言，能不获罪，于愿足矣！”
杨玄慈见李药师如此，当下破口大骂。
卫文升一面挥鞭击向杨玄慈，一面哈哈大笑，对李药师说道：“足下如今立此大功，莫说是免罪，便是封官赐赏，也未可知。”
李药师躬身谢道：“全仗大人金口。”
卫文升围剿杨府之初，虽有民众窥视，但都只敢远远观望。
杨玄庆受诛、杨玄慈被擒之后，民众便逐渐前进聚拢，夹杂于官兵军马之间。