楚怀王十七年（前312年）年初，楚国调动此前北聚边境的景翠一军，包围了韩国的雍氏（后世河南长葛），韩国派冷向向秦国求援。与此同时，齐国、宋国也发兵围攻魏国的煮枣（后世山东菏泽东明）。
面对以上五国大战的局势，秦惠文王口头答应了救韩及联魏攻楚的方案，但还是心存观望。而楚怀王熊槐则派出昭鱼、屈匄在边境与秦国谈判，试图争取秦国。随后，秦国大臣甘茂力劝秦王伐楚。他和合纵方的苏秦都已看出，如果秦国不及时救援、拉拢魏韩，魏韩就会投向楚国的阵营，因此秦王下定了救韩伐楚的决心。
秦国和齐国建交之后，张仪的病也好了，于是跟盯他的楚国使者说：“我有秦王赐予我的六里封地，愿把它献给楚王。”楚国使者则说：“我奉楚王的命令，来接收商於之地六百里，从来没听说要收什么六里土地。”
张仪很无赖的说道：“只有六里，没有六百里，爱要不要。”
知道被耍的楚国使臣只得返回楚国，把张仪的话告诉楚怀王，楚怀王气的差点吐血，非常后悔没有听从陈轸的意见，秦楚关系彻底破裂，战争一触即发。但齐楚联盟破裂的更大危害还在后面。
楚怀王十七年（公元前312年）春，由于秦国已经表态，加之愤于被张仪欺骗，楚怀王熊槐决定发兵攻打秦国。陈轸劝说楚王这个时候已经不适合与秦军开战了，继续与秦国议和，一同攻打齐国，楚王不听。齐楚联盟是不打秦国，现在齐秦联盟了你去打秦国，陈轸对这个愚蠢的大王也是失望透顶了。
接下来，四头马都拉不回来的楚怀王熊槐发动了丹阳之战，派将军屈匄进攻秦国的商於；与此同时，雍氏和煮枣的战役也还在继续。在对峙中，秦军分三路反击楚军。首先，中路的魏章在丹阳（今河南西峡县以西、丹水以北地区）大破楚军，斩首八万，俘虏楚将屈匄，楚国通侯执珪之爵者死七十余人。魏章率军继续向西进攻，与西路向东进攻的甘茂会合，攻取了楚汉中六百里地（今汉水中游两岸地带），设置汉中郡。东路的樗里疾曾帮助魏章打败楚将屈匄，又帮助韩国反攻楚景翠所部得胜，接着就向东进发，帮助魏国打败齐军于濮水一带，齐师败走。魏军随后还攻打了附近的楚国襄丘。
熊槐因汉中失守而大怒，怒而兴师为大忌，再次召集全国的部队进攻秦国，发动蓝田之战。大军深入到蓝田（后世陕西省西安市蓝田县），距咸阳不到一百里，与秦军激战。此役楚国战败，并割让两座城池求和。不久之后韩魏联军攻打楚国，攻到了邓（后世河南邓州），迫使楚退兵。魏章还曾会合韩军攻楚，取得上蔡（今河南上蔡）。次年，秦国进一步攻取楚国的召陵（后世河南召陵）。丹阳、蓝田之战的惨败使得楚国元气大伤，从此由盛转衰。
楚怀王十八年（前311年），在这样的形势下，楚国不得不向秦国求和。此次秦楚谈判经历了四个阶段：
第一阶段：秦国提出归还汉中，换取楚国驱逐陈轸、召滑。由于召滑本人、楚廷亲齐派以及秦国大臣甘茂的反对，此事不了了之。
第二阶段：秦国提出归还武关之外的土地（即汉中之半），换取楚国的黔中郡。
第三阶段：楚王要求秦国交出张仪，来交换黔中郡。
第四阶段：秦相张仪至楚，被楚王囚禁，本来将要被杀。由于楚王舍不得割让黔中郡，加上张仪贿赂靳尚、郑袖为自己说情，楚王最后还是释放了张仪，而秦国也就没有得到黔中郡。两国达成了连横共识。
当张仪回国时，楚王担心张仪会继续败坏楚国，靳尚便自请为楚王跟随、监视张仪，却不幸遇刺身亡。张仪离楚后，屈原恰好出使齐国返回，质问怀王为何不杀张仪，怀王悔悟，派人追赶张仪，没有追上。
无论如何，至此，楚国和秦国暂时成为了盟国。
楚怀王十八年（前311年），张仪返回秦国后，楚王又派昭雎出使秦国，巩固楚秦关系。昭雎还没有抵达，秦惠文王就去世，秦武王即位。这时，诸侯听闻张仪不被新王宠信，纷纷和秦国断交，转而和齐国结盟。
楚怀王十九年（前310年），张仪被驱逐出秦国，转而去魏国为官。见此情形，楚王亦背弃了和秦国的盟约，逮捕昭雎来向齐国示好。桓臧游说楚王，称昭雎和张仪的交情也能巩固楚魏关系，劝楚王释放昭雎，楚王听从。不久后魏相田需去世，一说张仪接任魏相，一说楚国支持魏太子魏遫（即魏昭王）做了魏相。于是，魏、楚、齐等国合纵的局势又一次形成了。
楚怀王二十一年（前308年），秦武王派司马错从巴蜀水路攻打楚国的黔中一带，未能完全攻克。约同年，西周武公的共太子去世，楚王在昭翦的建议下扶持公子咎登上西周太子之位。
早在楚怀王十七年（前312年），楚国与秦、魏、韩对峙时，越国曾援助魏国战船、箭矢等武器。因此，楚王加紧了灭越的准备，以消除后顾之忧，并将领土扩展到江东一带。
楚怀王十九年至二十三年（前310-306年），熊槐派召滑在越国活动，制造越国内乱。前306年，越国大乱，楚国趁此机会进攻越国，将其灭亡，并在江东设郡。至此，楚国疆域空前辽阔，南至厉门塞（一作濑胡，后世广西桂林），东至句章（今浙江宁波）。
楚怀王二十一年（前308年）起，楚国在外交上转变为中立方。这一时期，楚国常常采用“假纵胁秦”的策略，试图通过作势援助、结交其他合纵国，来逼迫秦国割地赂楚（尤其是归还楚国的失地）；一旦得地，楚国就会保持中立，乃至背叛合纵、与秦国连横。其中最有代表性的，便是宜阳之战和皮氏之战。
楚怀王二十一年（前308年）秋，秦国攻打韩国的宜阳（后世河南宜阳县）。一开始，楚王曾想要救援韩国，因陈轸反对而作罢。同时，秦武王向楚国许诺了空头支票，称如果楚国愿意保持中立，秦国就会归还汉中，楚王应允。等到次年秦韩战事胶着时，楚国又背秦助韩，楚将景翠发兵干涉，作势要援助韩国。
此外，楚国还扬言要攻打给秦国借道的东周。但在东周君游说下，景翠没有实际参战，而是等到宜阳陷落后再进兵迫近秦韩两军。秦国害怕楚军会攻打疲敝的秦军，便将飞地煮枣献给楚国。战后，楚王又向秦国索要前一年许诺的汉中，秦王不同意。
楚怀王二十二年（前307年），秦武王崩，秦昭襄王即位。同年，熊槐第二次攻打韩国的雍氏。昭应率楚军持续围攻五月后，雍氏粮草殆尽。韩国向秦国求援，虽然此时宣太后因出身楚国而不愿救韩，但甘茂还是说服秦王救援韩国，于是楚国退兵。
同年，秦、楚联合攻打魏的皮氏（后世山西河津）。但旋即楚国背秦助魏，欲借机要挟秦国割地于楚；同时，魏太子魏遫来楚为质。面对这种情形，秦将樗里疾怒而与魏国讲和，并诱骗楚王放归魏太子，然后和魏国一起反攻楚国。但由于魏太子从中调停，最后三国各自罢兵而回。